说完便把酒杯向他扔去，当腓力扶着他的侍卫阿塔鲁斯站在椅子上向亚历山大抽剑时，生气的他因为醉酒站不稳而在椅子上摔倒了；亚历山大向他嘲弄道：“你们瞧啊！一位准备从西方大陆横扫东方大陆的国王，却连一张椅子都跳不过去。”
被腓力驱逐之后，亚历山大与奥林匹斯丝回到奥林匹亚丝的娘家伊庇鲁斯王国，然后自己继续前往伊利里亚，在马其顿王国他原来安稳的继承权受到质疑；但短期之后，腓力派使者召回亚历山大，与他和解。
公元前336年，腓力二世在埃格举行的女儿克丽欧佩特拉（重名）和伊庇鲁斯王国的亚历山大一世国王的婚礼，被皇家保镖保萨尼阿斯刺杀身亡，属于亚历山大的时代来临了。
二十岁的亚历山大被马其顿军队中的重臣兼外交家的安提帕特推举为新国王，利用在佩拉的优势，他通过腓力二世的葬礼和减少税收的政策赢得了马其顿人民和军队的支持；他以参与腓力二世的暗杀的罪名处死埃罗普斯的两个儿子。
当时被腓力派遣东征于东方大陆的阿塔拉斯，同有继位权的阿明塔斯则以策谋颠覆亚历山大的罪名被处死；奥林匹亚丝则杀了克丽欧佩特拉和她的也有继位权的儿子，亚历山大成为了马其顿王族中唯一健全的男性继承人。
被迫与腓力结盟的雅典和仇恨腓力二世的底比斯把腓力二世被刺看作是重新赢得独立的机会，开始展现出了不稳定的迹象；为了赢得希腊同盟的承认，公元前336年末，亚历山大带领军队采取表面同意议和，却暗度陈仓的策略进入原被腓力二世统治的色萨利，他被承认为色萨利新的世袭统治者，亚历山大之后南下，使得底比斯投降，雅典也再次臣服。
当亚历山大登位时，马其顿的国库紧缺，公元前335年，在科林斯重新得到除斯巴达之外的希腊城邦同盟支持的亚历山大出征马其顿北部色雷斯蛮族，为东征东方大陆稳固北部防线，并报复公元前338年当地特里巴利部落对腓力二世部队的偷击和战利品的盗窃。
希腊与波斯的敌对始于公元前6世纪，当时位于东方大陆的自由希腊城邦沦陷于向西扩张的波斯帝国；在爱奥尼亚叛乱和马拉松战役后，公元前481年，波斯帝国薛西斯一世在第二次波希战争时试图占领整希腊。
虽然薛西斯一世被打回波斯之后也再没有进攻希腊，但薛西斯一世在公元前480年火烧雅典卫城及其他被认为渎神的行为使得亚历山大时期的希腊政界仍存在着报仇和反攻波斯的声音，这也被腓力二世和亚