周瑜得刘备寄孙权书，展阅后，心道：“刘备以匡汉朝为名，为刘璋辩解，以此阻挠西进，实阴含他意，此为诸葛亮之计也。”因此周瑜没肯罢手，仍催孙瑜引兵就道。
恰会东吴欲取西川之息传入蜀中，刘璋部将袭肃知刘璋昏庸，不能成大事，早想异投，闻到东吴有进蜀之意，当即率部来投。
周瑜当然接受，当即询问益州情况，更有把握取蜀，仍与孙瑜一起商讨攻克计策。孙瑜颇谙韬略，两人同名，与周瑜又相契合。
计定，孙瑜当即由丹阳发兵，溯江至夏口，遥见前面排列战舰，阻住去路，不得不向他问明。
忽有一人遥呼道：“请吴将答话！”
孙瑜望将过去，乃是荆州牧刘备，便与言奉命取蜀，刘备朗声答道：“备与刘璋为托宗室，冀凭英灵，以匡汉朝。今刘璋得罪左右，备独竦惧，非所敢闻，愿加宽贷。备已贻书孙将军，无故攻刘璋，恐曹操袭于其后，劝他得休便休。君欲取蜀，请从他道。若不获请，备当放发归于山林，决不敢为天下失信哩！”
孙瑜再欲有言，刘备竟退入船中，累得孙瑜无法再进，又不好与他交战，自伤和气，只得麾舟退回，报知周瑜。
周瑜正想督军继进，接得此信，不由的忿怒异常，俗语说得好：“怒气伤肝”，周瑜得病未愈，哪禁得一番盛怒？顿致口吐狂血，晕倒地上，经左右舁周瑜至床，已是气息奄奄，延医调治，始终无效。自知病终不能起，因令书记草一遗笺，口授数语道：
“瑜以凡才，昔受讨逆将军之遇(指孙策)，委以腹心，遂荷荣任，统御兵马，志执鞭弭，自效戎行，规定巴蜀，次取襄阳，凭赖威灵，谓若在握。以不谨，道遇暴疾，延医疗治，有加无已，人生有死，修短命也，诚不足惜。但恨微志未展，不得复奉效命耳。方今曹操在北，疆场未静。刘备寄寓，有似养虎。天下事尚未知终始，此朝士旰食之秋，至尊（指孙权）垂虑之日也。鲁肃忠烈，临事不苟，可以代瑜。人之将死，其言也善，倘或可采，瑜虽死不朽矣。”
又道：“当今天下，方有事役，是瑜乃心夙夜所忧，原至尊先虑未然，然后康乐。今既与曹操为敌，刘备近在公安，边境密迩，百姓未附，宜得良将，以镇抚之。鲁肃智略足任，乞以代瑜，瑜陨踣（死）之日，所怀尽矣。”
口授至此，已喘急的了不得，复大呼道：“既生瑜，何生亮？”呼罢即亡，寿止三十六岁。毕竟美人薄命，小乔又复丧夫。
周瑜不拘鲁肃对待刘备与自意