然而天不遂人愿，打击接踵而来，先是秦王朱樉在洪武二十八年（公元1395年）三月二十日薨于西征途中，年仅四十。据传是被人下毒害死。原因是朱樉借西征之名，在民间搜罗了一百五十余名美貌女子入营，供他淫乐，并将数人折磨致死。其中一名女子怀恨在心，乘其不备，在饮食中下毒，将秦王毒死。
为此朱元璋哀其不幸，怒其不争，对秦王的谥号特下旨说明道：“朕自即位以来，裂土分茅，封建诸子。尔以年长者，首封于秦，期在永保禄位，藩屏帝室。夫何不良于德，竟殒厥身。呜呼！哀痛者，父子之情；追谥者，天下之公义。义之所在，朕何敢私？兹特谥尔曰：‘愍’。”
真是不给秦王留一丝面子，也表明了朱元璋对这个老二又爱又恨的矛盾心情。
但令他万万没想到的是秦王朱樉死后，没过三年，晋王朱㭎也于洪武三十一年（公元1398年）三月在北征蒙古后，返回太原病逝，也是年仅四十。晋王朱㭎美目修髯，顾盼有威，智计多变，虽然有些傲娇任性，却深得朱元璋喜爱。
联想到太子朱标、秦王朱樉、晋王朱㭎三个年长皇子都没活过四十岁，朱元璋已经顾不上这接二连三的白发人送黑发人的锥心之痛了，他认为自己遭到了天谴，难道真的是因为自己杀戮太重，而报应到了子孙身上？下一个倒下的又会是谁呢，是燕王朱棣，还是太孙朱允炆？一想到此处，朱元璋不寒而栗，他急命内官监大太监王德盛前往鸡鸣寺，命方丈德玄法师做一场七七四十九天的水陆道场，来超度亡魂。
五十日后，德玄法师来到乾清宫回拜谢恩，他走进殿中，并不跪下，只是双手合什，口诵佛号道：“阿弥陀佛，陛下宅心仁厚，做了这一场水陆大会，超度亡魂，真乃功德无量啊。”
朱元璋有些身体虚弱，斜倚在病榻之上，对德玄法师回礼道：“大师辛苦了，做了这场水陆大会，朕心安了许多。盖因朕一生杀戮太重，上天降下灾祸，朕已是七十老翁，时日无多，自不惧他，然若应在儿孙身上，那可就大大不妙了。”
德玄法师道：“佛曰：‘放下屠刀，立地成佛。’老衲以为陛下便是现世佛，佛祖定会保佑陛下消灾减祸的。且陛下为古往今来第一奇男子，那秦皇汉高，尚不能比肩。万民称颂，亘古未有。”
朱元璋笑了，道：“你这个老和尚，倒是生了一张巧嘴，惯是哄人开心。”
德玄法师微一颔首道：“阿弥陀佛，出家人不打诳语。”
朱元璋一指旁边侍立的朱