死于他第五次东巡途中的沙丘宫。
秦始皇死后，赵高采取了说服胡亥威胁李斯的手法，二人在沙丘宫经过一番密谋，假造秦始皇发布诏书，由胡亥继承皇位。同时，还以秦始皇的名义指责扶苏为子不孝、蒙恬为臣不忠，让他们自杀，不得违抗。在得到扶苏自杀的确切消息后，胡亥、赵高、李斯这才命令车队日夜兼程，迅速返回咸阳。 为了继续欺骗臣民，车队不敢捷径回咸阳，而是摆出继续出巡的架势，绕道回咸阳。由于暑天高温，秦始皇的尸体已经腐烂发臭。为遮人耳目，胡亥一行命人买了许多鲍鱼装在车上，鲍鱼的味道掩盖了尸体的腐臭味，迷惑了大家。 回到咸阳后，胡亥继位，是为秦二世，赵高任郎中令，李斯依旧做丞相，但是朝廷的大权实际上落到了赵高手中。赵高阴谋得逞以后，开始对身边的人下毒手。他布下陷阱，把李斯逐步逼上死路，李斯发觉赵高阴谋后，就上书告发赵高。秦二世胡亥不仅偏袒赵高，并且将李斯治罪，最后将李斯腰斩于咸阳。赵高升任丞相，由于他可以出入宫禁，特称“中丞相”。
胡亥登上帝位之前就害死了自己的长兄扶苏。胡亥和赵高、李斯一起伪造了诏书送到在北面边境戍守的扶苏和蒙恬处，假诏书斥责扶苏和蒙恬戍边十几年，不但没立战功，相反还屡次上书肆意非议朝政。扶苏更是对不能回京城做太子而耿耿于怀、怨恨不已，所以对扶苏赐剑自刎。蒙恬对扶苏的行为不进行劝说，实为对皇帝不忠，也令自尽。
扶苏听了诏书，流着泪想要自刎，蒙恬毕竟比他有些经验，劝他向皇上申诉，如果属实再自刎也不晚，但扶苏却说：父皇让我死，还有什么可申诉的呢？说完含泪自尽。而蒙恬却据理力争，不肯自裁，使者见他不听从诏命，就将他投入阳周的监狱里。
胡亥做皇帝后，对其他众多的兄弟姐妹更是残忍有加，毫无人性。
胡亥屠杀自己兄弟最残忍的是在咸阳市将十二个兄弟处死。另一次在杜邮又将六个兄弟和十个姐妹碾死，刑场惨不忍睹。 将闾等三人也是胡亥的兄弟，最终也被逼自尽。他们三个人比其他兄弟都沉稳，胡亥找不出什么罪名陷害，就关在了宫内。等其他许多的兄弟被杀后，赵高派人逼他们自尽，将闾他们对来人说：宫廷中的礼节，我们没有任何过错。朝廷规定的礼制，我们也没有违背，听命应对，我们更没有一点过失，为什么说我们不是国家忠臣，却要我们自裁？ 来人答道：我不知道你们为什么被定罪处死，我只是奉命行事。将闾三人相对而泣，最后引剑自刎。 在胡亥的众兄弟当中