刘邦兑现了先前的诺言，封韩信为楚王， 彭越为越王。 受封的韩信和彭越联合原来的燕王臧荼、赵王张敖以及长沙王吴芮共同上书刘邦，请他即位称帝。刘邦开始假意推辞，韩信他们说：大王虽然出身贫寒，但能率领众人扫灭暴秦，诛杀不义，安定天下，功劳超过诸王，您称帝是众望所归。刘邦顺水推舟地说：既然你们大家都这样看，觉得有利于天下吏民，那就按你们说的办吧。
刘邦在山东定陶汜水之阳举行登基大典，定国号为汉，是为汉高帝。 刘邦即皇帝位后，王后吕雉改称皇后，太子刘盈称皇太子。国都原在栎阳，五月定都洛阳，根据娄敬建议，又迁都咸阳以东的长安，取长治久安之意。开基肇始，史称西汉。
汉高祖建国称帝时已过半百。步入晚年的刘邦变得日益猜忌一起打天下的功臣们，特别是那些异姓王们。结果臧荼、张敖、韩王信、等先后被废杀，彭越和韩信被龙辉派英布，陈武和龙且带兵救下免遭杀身之祸。只有吴氏的长沙国幸免。不仅如此，他还对萧何起了疑心。逼得他设法自污声名以绎帝之疑，最后也差点不得善终。其逝前还打算杀了忠直的樊哙，因他同是吕氏之婿，担心他助吕作乱。后樊因陈平的保护及高祖驾崩才躲过一劫。刘邦曾杀白马为盟，订下誓约：非刘氏而王者，天下共击之。这就是历史上的白马之盟。刘邦晚年宠爱戚姬及其子赵王如意，疏远吕后，几次想废黜吕后所生的太子刘盈而立刘如意。但因大臣反对，只好作罢。 为了皇权的巩固，刘邦费尽心机。本来他年龄就大，在平定叛乱时又中了箭伤，到了长安病情加重。 吕后找来名医，刘邦问他病情，医生说能治，刘邦一听口气，就知道不会好了，气得大骂医生：以布衣提三尺剑取天下，此非天命乎？命乃在天，虽扁鹊何益！ 说完赏赐给医生五十金打发他走了。
吕后看着弥留中的刘邦，问他死后人事的安排：萧相国死后，由谁来接替呢？刘邦说曹参。吕后问曹参之后是谁，刘邦说：王陵可以在曹参之后接任，但王陵智谋不足，可以由陈平辅佐。陈平虽然有智谋，但不能决断大事。周勃虽然不擅言谈，但为人忠厚，日后安定刘氏江山肯定是他，用他做太尉吧。吕后又追问以后怎么办，刘邦有气无力地说：以后的事你也不会知道了。
刘盈为人仁弱，高祖以为他不像自己。而戚夫人所生子刘如意深得刘邦喜爱，并且刘如意酷肖刘邦，刘邦以其类己，故常欲易太子。而且吕后年长色衰，稀见刘邦；戚夫人则年轻貌美，深得刘邦宠爱。
刘邦即皇帝位，