汉武帝刘彻驾崩后，西南部分地区开始不服汉朝统治，多次发生反叛。始元元年夏，益州等地二十四邑夷民反汉，汉昭帝遣水衡都尉吕破胡，率军迅速将其平息，划分河内归属冀州、河东归属并州。西南姑缯、叶愉等夷民部落再次起兵反汉，昭帝复命吕破胡率军征讨。由于吕破胡此次未能迅速进抵益州，致益州太守被杀，死伤四千余人。
为平定反叛，西汉朝廷又命汉朝将军王平、田广明率部征讨，并调句町侯毋波的亲兵武装配合，汉军捕斩夷民三万余人，虏获牲畜五万余头，遂平益州郡，钩町侯毋波斩首捕虏有功，封为句町王，封邑句町国，享受国县并置的特殊待遇。
上官桀等人的阴谋被揭穿之后，准备发动武装政变。他们计划，由长公主设宴邀请霍光，命埋伏的兵士将霍光杀掉，废除汉昭帝。鄂邑长公主门下的稻田使者燕仓知道了他们的阴谋，向大司农杨敞告发，杨敞转告了谏大夫杜延年，于是昭帝、霍光掌握了上官桀等人的武装政变计划。遂在这一政变未发动之前，先发制人，将上官桀、桑弘羊等主谋政变的大臣统统逮捕，诛灭了他们的家族。长公主、燕王刘旦自知不得赦免，先后自杀身亡。九岁的上官皇后因为年纪幼小，又是霍光的外孙女，所以未被废黜。
内乱平定后，霍光得到汉昭帝的全面信任。不但霍光权倾朝野，“威震海内”，他的儿子霍禹、侄孙霍云还是统率宫卫郎官的中郎将；霍云的弟弟霍山官任奉车都尉侍中；两个女婿分别担任东宫和西宫的卫尉，掌管整个皇宫的警卫；堂兄弟、亲戚也都担任了朝廷的重要职位，形成了一个盘根错节、遍布西汉朝廷的庞大的势力网。至此，霍光已经成为当时实际上的最高统治者。霍光秉政后，前后十三年，“百姓充实，四夷宾服”。
乌桓逐渐强大，匈奴也趁机数犯汉边。匈奴入侵北方国境，杀略吏民；朝廷征募能征善射的士兵，屯田于张掖郡，左谷蠡王在卫律等支持下继位，称壶衍鞮单于，改与汉通好，并释苏武归汉。不久，匈奴又发兵两万骑掠汉塞，昭帝派兵出击，活捉瓯脱王，从此匈奴不敢再入侵张掖郡。
匈奴壶衍鞮单于怨恨乌桓为汉朝倾力侦察动静，遣骑兵两万袭击乌桓，乌桓猝不及防，伤亡惨重。昭帝遣度辽将军范明友率军出辽东，迎击匈奴军，匈奴撤兵。范明友遂遵从霍光“兵不空出，即后匈奴，遂击乌桓”的筹划，乘乌桓遭匈奴袭击之机，驱兵直奔乌桓，一举击杀其乌桓三名首领并部众六千余人，得胜还师。
乌桓再次发兵犯幽州，汉昭帝请求龙城