立傀儡小皇帝刘盆子建立了建世政权，拥兵三十万众，进逼关中，更始遣诸将与赤眉大军交战，均大败而归，死伤甚重，三辅震动！不久，更始向赤眉请降，获封为长沙王，后为赤眉缢杀。刘秀闻绿林、赤眉两大起义军发生了火并，也派邓禹西入关中，以观时变。此间，三辅大饥，人相食，城郭皆空，白骨蔽野，赤眉数十万大军拥在长安，不日粮草即告匮乏，只得撤出长安西走陇右以补充粮草，结果为割据陇右的隗嚣所败，恰是严冬，“逢大雪，坑谷皆满，士多冻死”，赤眉数十万大军只得东归再次折回长安，并击败了进驻那里的邓禹军，迫使其退出长安，但此时的赤眉军也遭受了极大的消耗。见邓禹的西征军不利，刘秀遣冯异前往关中，代替邓禹指挥西征大军。冯异到后，邓禹联合冯异部与赤眉再战，结果再次大败，冯异只率少数人弃马步行才得脱身归营，而邓禹则败走宜阳。冯异收拢归散的部下，坚壁清野，待机再战。不久，冯异军与赤眉再次大战于崤底，双方均倾众而出，一直大战到太阳偏西。在此之前，冯异提前选精壮之士换上与赤眉军一样的装束，伏于道路两侧，此时见双方皆已力衰，伏兵杀出，赤眉大军惊溃大败，被冯异迫降者八万余人。崤底之战，使得赤眉军再遭重创，加之粮草已尽，不得已再次转向东南方，力图补充粮草和人马，摆脱困境。早在崤底之战前，刘秀鉴于关中大饥，人相食而隗嚣的重兵又陈于西方的局面，料赤眉必向东或南方向运动，遂遣破奸将军侯进等屯新安，建威大将军耿弇屯宜阳，在东、南两个方向堵截赤眉东归或南下之路。不久，刘秀得知冯异在崤底大破赤眉，而赤眉军主力十多万众南下走宜阳，刘秀乃亲自引大军驰援宜阳一线，与耿弇等人会合，共同阻击赤眉南下。刘秀亲率六军，于宜阳前线将大军摆开阵势，大司马吴汉精兵于最前，中军在其后，骁骑兵和带甲武士分陈于左右两侧。赤眉大军兵士疲敝，粮草缺乏，士气低落到了极点，自崤底失败后一路从关中折向南，至宜阳，正迎面撞上刘秀布下的重兵，兵困粮乏的赤眉军根本无力再战，而后面又有冯异的大军，再回关中已无可能。在已陷入绝境的情况下，尚有十几万兵马的赤眉大军无奈在宜阳被迫请降，并向刘秀呈上了得自更始帝之处传国玉玺和更始的七尺宝剑。赤眉降后，上缴的兵器和甲胄堆放在宜阳的城西，与旁边的熊耳山。至此，起自新莽天凤五年，纵横山东十余年的赤眉军被刘秀扼杀在了血泊之中。
在与赤眉军在关中激战的同时，刘秀在关东一线亦派遣以虎牙将军盖延为首的诸将对梁王刘永进行了东征。刘