当年五月，清廷顺治帝下诏封孔有德为定南王、耿仲明为靖南王、尚可喜为平南王，又令孔有德率兵两万攻取广西，耿仲明和尚可喜合兵两万攻取广东。
在得到清军大举南下的消息后，堵胤锡一面派人联络大西军和忠贞营，一面积极调兵筹粮，准备再度出征。
然而瞿式耜、金堡等人却在军饷之上百般刁难，碰巧又赶上忠贞营主帅李赤心病故，其部下不愿出兵，大西军那边又因伪敕之事与永历朝廷闹得是不可开交，无暇相顾。
在心力交瘁下，堵胤锡终于一病不起，并于十一月二十六日于浔州撒手人寰。
临终前，堵胤锡怀着深深的无奈与不甘，强撑病体写下了一份遗疏。
疏曰：“臣受命以来，罪大孽重。不复自谅，拟再合余烬，少收桑榆。不料调兵则一营不发，若曰：‘堵阁臣而有兵，则丰其羽翼也。’索饷则一毫不与，若曰：‘堵阁臣而有饷，则资其号召也。’致臣如穷山独夫，坐视疆场孔亟。昨西上横邑，感疠大重，一病不起，遂快群腹。臣但恨以万死不死之身，不能为皇上毕命疆场，而死于枕席，是为恨也。臣死之后，愿为厉鬼以杀贼。伏乞皇上拣任老成，用图恢复。如国家大事，有李元胤、刘湘客、袁彭年、金堡、丁时魁、蒙正发六人作皇上腹心股肱，成败可虞，祖宗有灵，实鉴临之。臣死矣，不胜余憾云。”
堵胤锡的死讯传至肇庆，永历帝手握遗疏不禁痛哭流涕，更为其辍朝五日，谕祭九坛，并追赠上柱国、中极殿大学士、太傅兼太子太师、浔国公，谥文忠。
当孔有德挥军南下，经湖南进入广西时，明军在广西的兵力虽数倍于清军，但却根本毫无斗志，一触即溃，四散奔逃。
除夕当夜，南雄城内军民正在欢庆新年，不料潜入城中的奸细突然四处放火，并趁着军民慌乱救火之际，打开了城门。
早已埋伏于城外的清军立即蜂拥入城，南雄守将罗成耀见势不妙，慌忙乔装打扮成难民的模样，缒城而走。总兵杨杰等十三名将领，带着六千多名将士与清军展开激烈的巷战，最终全部阵亡。
在南雄休整两日后，尚可喜继续挥军南下。于永历四年正月初六抵达韶州，韶州守军不战而逃，一府六县未经抵抗便告失守。
韶州距离永历朝廷的行在肇庆只有六百余里，按照清军的速度，只须三五日便能抵达。眼见大势将去，罗成耀竟暗通清军，欲图肇庆，以永历帝为投名状。永历帝知悉此情，大骇，忙命南阳伯李元胤寻机除此国贼。