古巴岛附近的薄雾散尽，二百八十艘战舰出现在浩瀚的大西洋上。他们后面跟着鲨鱼，等待从船上抛下的尸体。大洋表面留下长长的水痕，船体在雾气中显得格外庞大。
西班牙王室徽章的旗帜在桅杆上高高飘扬，这是有史以来最强大的舰队。它们的目标是西印度群岛的古巴和波多黎各，在那里西班牙帝国的岛屿已经被大明的舰队征服，他们此去是想重新夺回来。
西班牙无敌舰队掠夺金银财宝，致使西班牙很快成为欧洲最富有的海上帝国。每年，西班牙海军从海外运回的黄金即达四百公斤，白银达1．7万公斤。在16世纪，世界贵重金属开采中的53％为西班牙所得。为了保障其海上交通线和其在海外的利益，西班牙建立了一支拥有二百八十多艘战舰、四千余门大炮、六万余人的强大海上舰队。这支舰队横行于地中海和大西洋，骄傲地自称为无敌舰队。
那时，大明的生产能力迅速扩张，轻重工业的发展，迫使大明急于寻找海外商业市场；舰船制造和航海技术的革新，更加给大明帝国夺取海外领土的本钱。
西班牙不允许其他国家分占它来自殖民地的利益，大明征服西班牙的美洲领地，对美洲的开发严重地威胁着西班牙对殖民地的垄断地位。这引起西班牙国王查理五世的仇视，起先查理五世不想诉诸武力，他勾结大明的官僚势力和杨廷和以及孔门子弟，企图暗杀嘉靖皇帝，重新扶植一个内向的昏庸君主。为此，他给杨廷和提供了毒品，在大明进行了颠覆活动。
为此，查理五世不得不暂缓与奥斯曼的海上战争，将地中海的西班牙海军都调到大西洋来对付大明海军。嘉靖皇帝处死了杨廷和，囚禁了张太后，这就杜绝了查理五世通过政变来颠覆大明的门路。加上西洋老鼠会受到打击，大明政府完全掌握了国内的政局。查理五世谋杀不成，就决心用武力重新征服美洲。
当时，大明的海上实力也很强大，大明的实力能与西班牙海上舰队相匹敌，甚至要更强大一些。加上大明征服美洲诸地后，拦劫了西班牙主要的金银来源。这比进行海盗活动的英法等国要厉害的多，这是彻底将西班牙的饭碗给砸掉了。
查理五世拥有一支庞大的舰队——“无敌舰队”，他指望用战争来翻盘。同时，他与葡萄牙人取得了和解，他们一起出动军队来打击大明帝国。但是，葡萄牙在印度，在马六甲，在巴西屡次受到大明舰队的打击，他们已经无力再造新船与大明战斗。所以，他们只好为西班牙提供后期服务。
1533年