2月，西班牙公爵埃里卡诺统率的西班牙“无敌舰队”从里斯本和西班牙塞维利亚港扬帆出航。显然，埃里.卡诺是要利用西班牙步兵的优势，运用传统战法，冲撞敌舰，在强行登舰后进行肉搏，然后夺取大明船只。
不幸的是，“无敌舰队”出发不久，就在大西洋上遭遇风暴。狂风恶浪使帆船失去控制，水手们被晃得晕头转向，准备登陆的“旱鸭子”更晕得像站不住的醉汉。这样，舰队只好返港避风。
待到一个月后的四月，舰队又踏着大西洋的滔滔海浪，一路浩浩荡荡地驶进了西印度群岛。在圣地亚哥海港，大明的舰队也做好了迎击准备，由何宁远担任统帅，霍米西担任
副帅。英军共有三百九十七艘战舰，载有作战人员五万多人，全是船员和水手，没有步兵。
大明的战舰性能超过了西班牙，嘉靖皇帝亲自做了改进，船体大、速度快、机动性强，而且火炮数量多、射程远。这种战舰既可以躲开西班牙射程不远的炮弹轰击，又可以在远距离对敌舰开炮，以火炮优势制胜。
6月16日中午，战争爆发，大明舰队纵队列阵，迎着强劲的东北风，抢到横队列阵的“无敌舰队”上风位置，放过“无敌舰队”的前卫后，充分发挥自己两舷的火力，重炮猛轰其后卫舰船。“无敌舰队”阵脚大乱，节节败退。
17日傍晚，海上风向逆转，“无敌舰队”处在西南风上风头，于是他们以多围少，重创大明的旗舰沈阳号。这样，在第一回合双方打了个平手。
18日，双方再度交手，激战几小时后，双方尽管损失不大，但弹药基本上消耗光了。
埃里卡诺决定改变计划，向多米尼加前进。何宁远率领舰队重回圣地亚哥海港。此刻，双方面临的主要问题是弹药补给问题，何宁远可以从附近的大明港口获取补给，而“无敌舰队”则要困难得多，在未到达多米尼加之前，一点接济都没有。
19日黄昏，“无敌舰队”到达多米尼加附近海域。西班牙舰队在普拉塔港、考塞多港、圣多明各港分别驻锚。大明舰队也随后赶来，鉴于“无敌舰队”弹药空虚，大明舰队放心大胆地在敌人长炮射程之内停泊，甚至一些大明舰只驶到敌轻武器射程的边缘线上，穿来穿去，随心所欲，埃里卡诺对此惟有望洋兴叹。
20日中午，何宁远在新旗舰高集号的主舱召集作战会议。因为攻击的时间紧迫，决定在舰队中挑选十艘200吨以下的小船，改装成火船，作为突击使用。傍晚，“无敌舰队”的哨兵发现几艘轻装